Η λέξη προέρχεται από το θρυλικό τελευταίο βασιλιά του Πόντου, Μιθριδάτη τον Στ’ Ευπάτορα Διονύσιο (132-63 π.Χ.), που, επειδή φοβόταν μήπως τον δηλητηριάσουν, δηλητηρίαζε περιοδικά ο ίδιος τον εαυτό του με μικρές μη θανατηφόρες δόσεις δηλητηρίου.

Ο ίδιος αντιστάθηκε στον ρωμαίο Πομπήιο, προσπαθώντας να διαφυλάξει τα κεκτημένα του ελληνιστικού του βασιλείου στον Πόντο, αλλά ηττήθηκε. Μετά την ήττα, για να μην πέσει στα χέρια του Πομπήιου και των στρατιωτών του, θέλησε να αυτοκτονήσει. Δεν τα κατάφερε, όπως είναι φυσικό, γιατί ο οργανισμός του είχε ήδη εθιστεί στο δηλητήριο. Ο σπουδαίος γιατρός της αρχαιότητας Γαληνός, στο έργο του «Γαληνική Φαρμακευτική» περιγράφει τη σύσταση των δηλητηρίων που χρησιμοποιούσε ο καχύποπτος, αλλά και υπερήφανος Μιθριδάτης.

Μιθριδατισμός εφαρμόζεται με την κυριολεκτική σημασία της λέξης στους υπαλλήλους ζωολογικών κήπων και κυρίως σε όσους φροντίζουν ερπετά και έντομα.

Ο μιθριδατισμός δοκιμάστηκε με επιτυχία στην Αυστραλία και τη Βραζιλία καθώς επιτεύχθηκε πλήρης ανοσία ακόμη και σε πολλαπλά τσιμπήματα από δηλητηριώδεις κόμπρες και οχιές. Ο Μπιλ Χάαστ (Bill Haast) αυτοανοσοποιήθηκε με επιτυχία στο δηλητήριο διαφόρων ειδών δηλητηριωδών φιδιών.

Ο όρος χρησιμοποιείται και μεταφορικά για να περιγράψει τη σταδιακή εξοικείωση και αποδοχή πραγμάτων που προηγουμένως θεωρούνταν ιδιαίτερα επικίνδυνα.

Ο μιθριδατισμός, όμως, είναι και μια τεχνική της λογοτεχνίας. Έχει χρησιμοποιηθεί ως μέρος της πλοκής σε διάφορα λογοτεχνικά έργα και κινηματογραφικές ταινίες. Ο νεαρός Νταντέ, ως κόμης Μοντεχρίστο, στο πολυδιαβασμένο μυθιστόρημα του Αλεξάνδρου Δουμά, θα συμπεριφερθεί με μιθριδατισμό, δείχνοντας ανοσία σε όλες τις ανήθικες πράξεις που απέρριπτε, πριν μπει στη φυλακή, για να αποδώσει δικαιοσύνη σε έναν κόσμο αδικίας.

Σήμερα, όμως, μιλάμε για μιθριδατισμό, όταν σταδιακά εξοικειωνόμαστε με κάθε λογής ανεπιθύμητη ή επικίνδυνη κατάσταση και παύουμε να αντιδρούμε σε αυτή.